Acqui Terme sorge nella zona sud-orientale dell'alto Monferrato sulla sponda sinistra del fiume Bormida, che, dopo la confluenza dei due rami dello Spigno e del Millesimo, si apre la strada verso la pianura di Alessandria, tra colline dolcemente ondulate. La città sorge in una posizione strategica all'incrocio di alcune strade importanti: la statale del Turchino che va da Asti a Nizza Monferrato, Acqui, Ovada e Voltri e quella della Val Bormida che da Alessandria porta fino a Savona, attraverso il Colle di Cadibona; infine quella del Sassello, da Acqui a Varazze e Savona per il Colle del Giovo, un percorso panoramico ma ricco di curve. Il nucleo più antico e abitato è il Borgo Pisterna, adiacente al Borgo Nuovo e al Borgo San Pietro: rappresentano assieme l'attuale centro della città, che si è poi via via andato sviluppando sia verso la pianura che verso la collina. In epoca più recente e al di là del fiume Bormida si è sviluppata la zona termale e dei Bagni, con l'Hotel Antiche Terme, sede di un grandioso parco, gli stabilimenti termali e numerosi alberghi, e le frazioni di Moirano e Lussito.