Una stele sepolcrale, oggi incastonata in un muro laterale della canonica parrocchiale, testimonia la presenza romana già nel I secolo, anche se l'insediamento probabilmente risale alle antiche popolazioni liguri.
Nel X secolo il paese è attestato con il nome Vico picolo, cioè piccolo villaggio e viene costruita la pieve romanica ed il castrum, il villaggio fortificato di cui ancora oggi è visibile parte della cinta muraria.
Nel XII secolo diventa Vicus pecudis, villaggio delle pecore e le sue sorti si legano alla città di Tortona, a cui presta soccorso durante l’assedio di Federico Barbarossa nel 1155.
Nel 1347 Tortona passa sotto i Visconti di Milano che nel 1412 concedono Volpedo come feudo al capitano di ventura Perino Cameri. Quest'ultimo nel 1425 lo dona alla Fabbrica del Duomo di Milano che consente al borgo notevole autonomia amministrativa.
Nel 1513 la storica rivalità con il villaggio di Monleale, sulla sponda sinistra del Curone, di fazione Ghibellina, e Volpedo, Guelfo, portò alla distruzione di quest'ultimo, comprese le mura del castrum che vennero ricostruite a partire dal 1589 quando Milano era sotto la dominazione spagnola.
Nel 1738 Volpedo, insieme a tutto il tortonese, passa sotto il regno di Sardegna e viene dato dai Savoia al marchese Filippo Guidobono Cavalchini di Momperone per poi passare nel 1849 ai Malaspina.
Nel 1801 in età napoleonica fu nominato Sindaco del Municipio Giovanni Antonio Sovera.
Nel 1835 viene costruita la Chiesa parrocchiale e abbattuta una parte delle mura.
Tra il 1928 ed il 1947 i Comuni di Berzano, Monleale e Volpeglino diventarono parte di Volpedo.
Nel 1935 l'avvocato Carlo Baravalle, amministratore del paese, istituì il mercato all'ingrosso della frutta.